Bortezomib(Velcade)
A fost aprobat in SUA in 2003.
Descriere
Velcade este un inhibitor de proteazom(complex proteic ce contine proteaze).
Velcade este un acid dipeptidil boric. Produsul este furnizat ca un ester manitol boric.
Bortezomib este un inhibitor ireversibil al proteazomului 26 S cu activitate similara-chemotripsinei.
Proteazomul 26S este un complex mare de proteine care degradează proteinele ubiquitare. Calea proteazomală are un rol esențial în reglarea concentrației intracelulare de proteine specifice, astfel mentinind homeostazia in interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această proteoliză orientata, ceea ce poate afecta mai multe cascade de semnalizare din interiorul celulei. Această întrerupere a mecanismelor homeostatice normale poate duce la moartea celulelor. Experimentele au demonstrat că bortezomib este citotoxic pentru o varietate de tipuri de celule canceroase in vitro. Bortezomib produce o întârziere la cresterea tumorii in vivo pe modele tumorale non-clinice, inclusiv mielom multiplu.
Indicatii si utilizare
            1. Tratamentul pacientilor cu mielom multiplu
            2. Tratamentul pacientilor cu Limfom al mantalei foliculare care au primit cel putin o terapie anterioara(nu exista aprobare in Romania).
Indicatii in Mielom Multiplu

– indicat ca monoterapie sau în combinatii terapeutice, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.
– indicat în combinatie cu melfalan şi prednison sau in alte combinatii terapeutice la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.
– indicat în combinatii terapeutice pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Forma de prezentare

Bortezomib este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecală a condus la deces.
1 fiola contine 3,5 mg bortezomib
Pentru administrare intravenoasa flaconul se rconstituie cu 3,5 ml de Ser Fiziologic 0,9% rezultind o concentratie finala de 1mg/ml. Dupa reconstituire trebuie administrat in 8 ore, perioada in care trebuie pastrat la temperatura de 250C.

Pentru administrare subcutanata fiecare flacon de Bortezomib trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib.

Injecţie intravenoasă

Injecţie intravenoasă Fiecare flacon de Bortezomib trebuie reconstituit cu 3,5 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 1 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

VELCADE 1mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare intravenoasă. Soluţia reconstituită se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de VELCADE trebuie să fie de minim 72 de ore.

Injecţie subcutanată

Fiecare flacon de Bortezomib  trebuie reconstituit cu 1,4 ml din soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %). Dizolvarea pulberii liofilizate este completă în mai puţin de 2 minute. După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine 2,5 mg de bortezomib. Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră, cu un pH final de 4 până la 7. Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare, pentru a observa eventualele particule sau modificări de culoare. Dacă este observată orice modifcare de culoare sau particule în suspensie, soluţia reconstituită trebuie eliminată.

Bortezomib se administrează subcutanat în coapse (dreaptă sau stângă) sau în abdomen (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.
Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concentraţie mai mică de bortezomib (bortezomib 3,5 mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă

Dozaj si administrare

Doza recomandata pentru Velcade este de 1,3 mg/m2 IV in bolus in 3-5 secunde.
Intre dozele de Velcade trebuie sa treaca cel putin 72 de ore.
A. Dozajul in Mielomul multiplu netratatat anterior
1.Bortezomib+Melfalan+Dexametazon
  -Velcade se administreaza 1,3mg/m2 in injectie IV in bolus de 3-5 secunde, 9 cicluri a 6 saptamini fiecare.
Se asociaza cu melfalan 9mg/m2 si prednison 60 mg/m2. In ciclurile 1-4 Velcade se administreaza de 2X/saptamina iar in ciclurile 5-9 de 1/saptamina.
Ciclurile 1-4 (Velcade se administreaza de 2X/saptamina)
Velcade 1,3 m/m2 IV zilele 1, 4, 8, 11, pauza 11 zile si apoi zilele 22, 25, 29, 32 pauza 11 zile.
Melfalan 9mg/m2  po zilele 1-4
Prednison 60 mg/m2 zilele 1-4
Aceasta reprezinta un ciclu si se reia peste 11 zile
Ciclurile 5-9( Velcade se administreaza de 1/saptamina)
Velcade 1,3 m/m2 IV zilele 1, 8, pauza 11 zile si apoi zilele 22, 29, pauza 11 zile
Melfalan 9 mg/m2 po zilele 1-4
Prednison 60 mg/m2 zilele 1-4
Aceasta reprezinta un ciclu si se reia peste 11 zile
2. Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazona
Velcade 1,3 m/m2 IV zilele 1, 4, 8, 11, pauza 11 zile
Ciclofosfamida 500mg/m2 PO/IV zilele 1, 8, 15
Dexametazone 40mg/zi po zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12
Repeta la 3 saptamani
3.Bortezomib+Lenalidomida+Dexametazone
Velcade 1,3 m/m2 IV zilele 1, 4, 8, 11, pauza 11 zile
Lenalidomida 25 mg/zi PO  zilele 1- 14
Dexametazone 40mg/zi po zilele 1,2, 4,5, 8,9, 11,12
Repeta la 3 saptamani
2. Dozajul in Mielomul multiplu recidivat si limfomul mantalei foliculare
Velcade 1,3 mg/m2 IV in bolus in 3-5 secunde de 2X/saptamina, zilele 1, 4, 8, 11 cu pauza de 10 zile, zilele 12-21. Aceste este considerat un ciclu.
Se administreaza timp de 8 ciluri.
Ca terapie de mentinere se administreaza Velcade 1,3mg/m2 odata /saptamina, zilele 1, 8, 15, 22 cu pauza de 13 zile(zilele 23-35).
Modificarea dozei
Anterior administrarii tratamentului Trombocitele trebuie sa fie > 70.000/μl si neutrofilelele>1000/μl
Contraindicatii
Velcade este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate la bortezomib, bor, manitol.
Ajustarea dozei nu este necesara in caz de insuficienta renala. Nu exista studii privind administrarea velcade in afectare hepatica dar se recomandfa prudenta penrtru ca se metabolizeaza hepatic.
Atentionari si Precautii
Iritatia locala a fost raportata la 5% din pacienti dar extravazarea Velcade nu a determinat lezare tisulara.
Femeile trebuie sa evite sa ramana gravide in timpul tratamentului cu velcade.
Femeile trebuire sa fie informate asupra riscului potential asupra fatului.
Neuropatia periferica, inclusiv cazuri severe pot apare. Se manifesta prin senzatia de arsuri, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, slabicune musculara. Se recomanda modificarea dozei sau intreruperea tratamentului. Dupa ajustarea dozei ameliorarea neuropatiei a fost raportata la 51% din pacienti. Pacientii cu neuropatie severa preexistenta trebuie sa fie tratati cu Velcade numai dupa o evaluare atenta a raportului risc/beneficiu.
Hipotensiunea poate apare. Atentie crescuta atunci cand se trateaza pacienti ce primesc antihipertensive, cei cu istoric de sincope si cei care sunt deshidratati. Se recomanda hidratare, administrare de mineralocorticoizi si/sau simpatomimetice.
Pacientii cu factori de risc pentru boli cardiace sau boli cardiace preexistente trebuie sa fie atent monitorizati.
Infiltrate pulmonare difuze acute au fost raportate.
Greturi, diaree, constipatie si varsaturi au aparut si pot necesita utilizarea de antiemetice, hidratare IV si medicatie antidiareica.
Trombocitopenia si neutropenia pot apare. Hemograma trebuie regulat efectuata pe perioada tratamentului.
Au mai fost raportate sindromul de liza tumorala(SLT), sindromul de leucoencefalopatie posterioara reversibila si insuficienta hepatica acuta.
Insuficienta hepatica acuta, cresteri ale transaminazelor, hiperbilirubinemie si hepatite au fost raportate. Bortezomib se metabolizeaza hepatic si eliminarea lui poate scade in caz de afectare hepatica. Acesti pacienti trebuie monitorizati atent.
Reactii adverse
Majoritatea reactiilor adverse (≥30%) in studiile clinice include: astenie, diaree, greturi, constipatie, neuropatie periferica, varaturi, febra, trombocitopenie, tulburari psihice, anorexie, apetit scazut, neutropenie, nevralgie, leucopenie si anemie. Au fost raportate alte reactii adverse inclusiv reactii adverse serioase.

REACŢII ADVERSE
– Infecţii şi infestări:
foarte frecvente: herpes zoster,
frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
– Tulburări hematologice şi limfatice:
foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
frecvente: leucopenie, limfopenie.
– Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee;  frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.
– Tulburări gastro-intestinale:
foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie,
frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
– Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
foarte frecvente: erupţii cutanate,
frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă.

Utilizare in situatii speciale
Femeile trebuie sfatuite sa nu alimenteze la san si sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu Velcade.
Pacientii cu diabet zaharat pot necesita o monitorizare atenta a glicemiei si o ajustare a medicatiei antidiabetice.

Disfuncţie hepatică
Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu VELCADE cu o doză scăzută de 0,7mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Disfuncţia renală
La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] >20ml/min şi 1,73m²] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr<20ml/min şi 1,73m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Velcade trebuie administrat după dializă.

16 09 2019