Leuprolide(Eligard)

Sinonim: leuprolin acetate

Denumire comercială comună: ELIGARD, LUPRON, LUPRON DEPOT

Clasificare: agent hormonal

Mecanism de actiune:

Leuprolide este un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH). Acesta este un analog sintetic al LHRH (de asemenea cunoscut ca hormon eliberator de gonadotropină [GnRH]).  Agonisti LHRH (LHRHa) stimulează initial eliberarea de  hormon luteinizant (LH, gonadotropina), rezultând într-o crestere tranzitorie in androgenul seric la barbati si estradiolul seric la femei. Cu toate acestea, administrarea cronică poate provoca ajustarea la o limita scazuta a receptorilor LHRH, inhibând astfel

secretia de LH si în cele din urmă de hormonii sexuali (androgeni, estradiol). Prin scăderea productiei testiculare de androgeni la barbati, LHRHa pot inhiba dezvoltarea cancerului de prostată androgen-dependenta. În mod similar, LHRHa reduc secretia ovariană de estradiol si progesteron la femei, conducand la inhibarea cancerelor dependente de estrogen.

La bărbati, LHRHa poate reduce androgenul seric la nivele de castrare. În mod similar, în pre-menopauza, nivelul estradiolului plasmatic este redus la un nivel post-menopauza. Aceste scăderi au loc în termen de două pina la patru săptămâni de la începerea

tratamentului si sunt mentinute atat timp cat continua tratamentul. LHRHa sunt 50-100 de ori mai puternici decat LHRH.  În plus, LHRHa are o durată mai lungă de actiune datorită  afinitati crescute a  receptorilor si stabilitatii biologice mai mari.

Absorbtia orala este scăzuta, ca urmare a proteolizei în tractul GI.

Se distribuie in concentratii mari în rinichi, ficat, tesutul pituitar si in concentratii scăzute în hipotalamus, cortexul cerebral si muschi. Traverseaza bariera hemato-encefalică.

Se leaga de proteinele plasmatice in 43-49%. Se metabolizeaza in ficat, rinichi, hipotalamusul, glanda pituitară: se degradeaza enzimatic de piroglutamat

aminopeptidaza, endopeptidază si enzime de clivaj post-prolină.

Se elimna renal prin urina urina in  <5%. Despre eliminarea pe cale fecala nu exista informatii. Timpul de injumătatire este de 3 ore.

Cancerul de san

Cancerul de prostata

Eligard, de 7,5 mg(la 1 luna), 22,5 mg(la 3 luni), 45mg(la 6 luni).

Lupron  de 7,5 mg(la 1 luna), 22,5 mg(la 3 luni), 30mg(la 4 luni).

Se pastreaza la temperatura camerei, se protejeaza de congelare. Odata reconstituit, solutia este valabila 24 de ore; totusi trebuie utilizat imediat deoarece solutia nu are prezervant.

Eligard: 7,5 mg SC, ziua 1, la 4 saptamini

                22,5 mg SC, ziua 1, la 12 saptmini,

                45 mg SC, ziua 1, la 24 de saptamini

Lupron: 7,5 mg IM ziua 1, la 4 saptamini

                22,5 mg IM, ziua 1, la 12 saptmini,

                30  mg IM, ziua 1, la 16 saptamini

Contraindicatii:

• antecedente de reactii de hipersensibilitate la leuprolide sau la oricare dintre componentele sale, inclusiv alcool benzilic,  alti LHRHa, sau LHRH.

• sangerare vaginala anormala nediagnosticata

• antecedente de boli de inima sau atac de cord sau accident vascular cerebral anterior, factori de risc cardiovascular (de exp, hipertensiune arterială, colesterol crescut, fumat), sau diabet;

• sindrom QT alungit, anomalii electrolitice, insuficienta cardiaca sau administrarea concomitentă cu alte droguri care prelungesc intervalul QT.

Activarea bolii indusă de drog: În timpul primelor săptămâni de tratament, LHRHa pot determina o înrăutătire (episod acut) a simptomelor cancerului de prostată sau de sân.

Cazuri de compresie a măduvei spinării si/sau obstructie uretrală au aparut la

la barbatii cu cancer de prostata care primeau LHRHa. Aceste situatii impun utilizarea obligatorie a ketoconazolului(Nizoral)(doză mare) sau anti-androgeni(Bicalutamida, Flutamida), asociat cu LHRHa. Se administreaza cu prudentă la pacientii cu risc de aparitie a acestor conditii; de exp, pacientii cu metastaze vertebrale.

Modificări ale densitătii osoase: Scăderea densitătii minerale osoase (DMO) poate să apară cu terapia cu leuprolide. Se utilizeaza cu prudentă la pacientii cu factori de risc. Hipercalcemie tranzitorie se poate dezvolta după initierea LHRHa la pacientii cu metastaze osoase.

Cancer de san la barbati: utilizarea LHRHa in cancerul de san la barbati este considerata experimentala.

Carcinogenicitate: Studiile la animale au arătat o incidentă crescută a hiperplaziei benigne a glandei hipofize si a adenoamelor.  La sobolani, a existat o crestere  semnificativa, dar nu legata de doza a adenoamelor  celulelor insulare pancreatice la femele si a adenoamelor testiculare cu celule interstitiale la masculi.

Mutagenitate: Nu este mutagen la mamifere la testele in vitro.

Fertilitatea: Ovulatia este suprimată în timpul tratamentului cu leuprolide. Leuprolide poate suprima reversibil fertilitatea la bărbati si femei. Terapia continuă cu leuprolid la bărbati poate afecta fertilitatea.

Sarcina: FDA il casifica la medicamente permise in Sarcina la Categoria X. Este contraindicat în timpul sarcinii. Studiile la animale sau oameni, sau rapoartele experimentale după punerea pe piată au arătat risc fetal care depăseste în mod clar orice beneficiu posibil pentru pacient. Un contraceptiv nonhormonal ar trebui să fie folosit.

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în laptele matern.

1.Efecte hematologice: anemie (<5%); barbatii au un risc crescut ; leucopenie (<5%),

eozinofile crescute (> 5%),  trombocitopenie (> 5%).

2. Infarct miocardic (la barbati in 0,3%), moarte subită de cauză cardiacă (la barbati in 0,4%).

Un risc posibil crescut de infarct miocardic, moarte subită cardiacă si accident vascular cerebral a fost asociat cu terapie de privare de androgeni la barbati, probabil din cauza efectelor asupra factorilor de risc cardiovasculari, incluzand lipoproteinele serice, sensibilitatea la insulină si obezitatea. Se recomanda monitorizarea pentru semne si simptome sugestive de boala cardiovasculara  si de a gestiona în conformitate cu practica clinică curentă. Riscul tratamentului ar trebui să fie puse în balantă cu riscul de

boala. Terapie de privare de androgeni are, de asemenea, potentialul de a prelungi intervalul  QT / QTc pe ECG; prin urmare, tratamentul concomitent cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT poate creste riscul de aritmii potential letale. Trebuie evaluati pacientii cu sindrom QT prelungit, anomalii electrolitice sau insuficienta cardiaca pentru cresterea riscului cardiovascular.

Riscul cardiovascular la femei este necunoscut.

Semne noi sau agravarea semnelor si simptomelor cancerului de prostata sau cancerului de san poate avea loc în primele 4 saptamini de terapie cu leuprolid. Exacerbarea simptomelor este un rezultat al cresterii induse de leuprolid de androgen (la bărbati)

si estradiol (la femei) în timpul primelor săptămâni de tratament, înainte de ajustarea la limita foarte scazuta a LHRH.

La barbati, simptomele pot include: exacerbarea acută de dureri osoase, compresia măduvei spinării, retentie urinară, obstructie ureterala, limfedem. Blocarea acestor simptome la barbati poate fi realizat cu ajutorul anti-androgenilor (de exp. flutamidă,

bicalutamidă, nilutamidă, ciproteron), concomitent cu prima administrare a leuprolidului. Acest fenomen Flare este experimentat mai putin astăzi ca urmare a utilizării de anti-androgeni si initierea de LHRHa mai devreme în tratamentul cancerului de prostata.

La femei, simptomele pot include: exacerbarea acută de dureri osoase, eritem al pielii, cresterea dimensiunii si/sau a numărulului de noduli cutanati metastatici. Nu exista agenti disponibili pentru a realiza blocarea fenomenului flare la femei.

Tratamentul fenomenului flare poate include utilizarea de analgezice pentru durere.

Atât androgeni cat si estrogeni sunt implicati în formarea oaselor prin cresterea activitatii osteoblasice.

Estrogenul joaca un rol central in homeostazia osului normal atât la bărbati cât si la femei. Astfel, starea hipogonadica produsa de terapia cu leuprolid poate duce la scaderea densitatii minerale osoase (DMO) si posibil un risc de fractura crescut. Fracturile  pot fi severe, deoarece acestea pot să apară la nivelul coloanei vertebrale si soldului.  DMO ar trebui să fie monitorizata si ar trebui să fie initiata terapie cu suplimente de calciu si vitamina D. Modificarea stilului de viata, inclusiv exercitii fizice regulate, exercitii în special purtătoare de greutate (de exp. mersul pe jos) ar trebui încurajate. Optiunile terapeutice  pot include terapia cu bisfosfati.

7. Sângerare vaginala poate să apară frecvent si incipient  în timpul tratamentului cu leuprolid. Ciclu menstrual constă dintr-o faza foliculara sau proliferativa si o faza luteala, sau post-ovulatorie. Cresterea nivelurilor de estrogen în faza foliculară duc la maturarea foliculului si proliferarea mucoasei uterine in timp ce scaderea nivelului de hormon estrogen în faza luteala conduce la aparitia menstruatiei.  La initierea tratamentului, menstruatia poate să apară în continuare pe masura ce nivelul de estrogen scade, în special în cazul în care tratamentul a fost început în faza luteala a ciclului menstrual. Poate fi de asemenea posibil ca initial, cresterea estrogenilor indusă de leuprolid(flare) sa induca faza foliculară a ciclului menstrual; din nou, menstruatia va apare pe masura ce nivelul de estrogen scade. Prin urmare, una sau două menstruatii ar putea fi de asteptat după începerea tratamentului. Există încă potential de aparitie a sarcinii imediat după initierea tratamentului cu leuprolid..