Lapatinib(Tykerb)

A fost initial aprobat in SUA in anul 2007.

Lapatinib este un inhibitor de kinaza. Lapatinib este o molecula mica si un membru al inhibitorilor de kinaza de tipul 4-anilinoquinazoline. Se prezinta ca un monohidrat al sarii dittosylate. Lapatinibul este un inhibitor al domeniului intracelular al tirozin kinazei a receptorului factorului de crestere epidermal[EGFR(ErbB1)], si a receptorului epidermal uman tip 2[HER2(ErbB2)]. Lapatinib inhiba cresterea tumorala declansata de ErbB in vitro si pe modele animale. Nu exista rezistenta incrucisata intre trastuzumab si Lapatinib. Acest  fenomen a fost dovedit priin studiile in vitro cind lapatinib a fost folosit pe linii celulare crescute pe medii conditionate cu trastuzumab, lapatinib inhibind cresterea tumorala a acestor linii celulare. Celulele canceroase care sunt pozitive pentru receptorii hormonali si sunt si Her2 pozitive tind sa fie rezistente la terapia endocrina. Similar celulele canceroase pozitive pentru Receptoriii Hormonali si care initial nu prezinta EGFR sau HER2, regleaza pozitiv acesti receptori (EGFR si HER2) pe masura ce tumora devine rezistenta la terapia endocrina. Concentratia maxima in sange este obtinuta la 4 ore de la administrarea orala, iar T1/2 este de 24 de ore. Administrarea divizata a Lapatinibului creste de 2 ori expunerea la drog comparativ cu administrarea intr-o singura doza zilnica. Lapatinibul se metabolizeaza hepatic prin CYP3A4 si CYP3A5 la metaboliti oxidati eliminati prin fecale.  Eliminarea se face in principal prin fecale ca metaboliti(14%) sau nemodificat 30%, iar renal se elimina  2%.

1. In asociere cu Capecitabina pentru tratamentul pacientelor cu cancer de san metastatic sau avansat care supraexprima HER2 si care au primit terapie anterioara incluzind antracicline, taxani si trastuzumab.

2. In asociere cu Letrozole pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san metastatic cu receptori hormonali pozitivi, care supraexprima HER2 si pentru care nu este indicata chimioterapia.

1. Doza recomandata pentru cancerul de san avansat sau metastatic este de 1250 mg(5 tablete) administrata, odata pe zi, zilele 1-21 in asociere cu Capecitabina 2000mg/m2/zi, administrat oral in 2 doze, la 12 ore, zilele 1-14 , repeta in ziua 21.

2. Doza recomandata de Lapatinib in cancerul de san metastatic, cu RH pozitivi si Her2 neu pozitiv este de 1500 mg(6 tablete) administrate oral, odata pe zi, continuu in asociere cu Letrozole 2,5 mg, odata pe zi. Lapatinib se administreaza odata pe zi. Nu se divizeaza doza de Laptinib. Se modifica doza in caz de toxicitate cardiaca si afectare hepatica severa. Lapatinib se ia cu cel putin 1 h inainte sau 1 ora dupa masa. Capecitabina trebuie luata cu alimente sau in 30 de minute de la masa.

Tablete de 250 mg

Hipersensibilitate cunoscuta la acest produs sau la unul din componentele lui.

Lapatinibul nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala. Insuficienta renala  este improbabil sa afecteze farmacokinetica lapatinibului deoarece mai putin de 2 % din lapatinib si metabolitii lui sunt eliminati renal.

Administrarea Lapatinibului la pacientii cu insuficienta hepatica severa trebuie sa se faca cu grije datorita expunerii crescute(cu 63% mai mult) la drog fata de normal. La pacientele care dezvolta hepatotoxicitate in timpul tratamentului Lapatinib trebuie intrerupt si pacientii nu mai trebuie retratati cu lapatinib.

In timpul tratamentului cu Lapatinib pot apare:

            -Scaderea fractiei de ejectie ventriculara stangi (FEVS) a fost raportata. Se considera o scadere a FEVS atunci cand exista o scadere > 20% din valoarea normala. Inaintea inceperii tratamentului cu Lapatinib trebuie comfrmata valoarea normala a FEVS si aceasta evaluare se face si in timpul tratamentului. Tratamentul se poate relua la 2 saptamini de la revenirea la normal a FEVS si pacientul este asimptomatic.

            -Hepatotoxicitate se poate asocia tratamentului cu Lapatinib. Se recomanda monitorizarea testelor hepatice inaintea intierii tratamentului si la fiecare 4-6 saptamini in timpul tratamentului. Se intrerupe permanent Lapatinibul daca pacientii prezinta modificari severe ale testelor hepatice. La pacientii cu insuficienta hepatica severa se recomanda reducerea dozelor.

            –Diaree inclusiv diaree severa a fost raportata in timpul tratamentului cu Lapatinib. Se recomanda medicatie antidiareica, lichide si electroliti.

            -Pneumonita interstitiala s-a raportat. Se intrerupe tratamentul daca pacientul prezinta simptomre pulmonare severe.

            -Prelungirea intervalului QT la unii pacienti. Se recomanda monitorizarea prin ECG si electroliti la pacientii cu hipokaliemie, hipomagnezemie, QT alungit congenital. Hipokaliemie si hipomagnezemia trebuie corectate inaintea inceperii tratmentului cu lapatinib.

            -Afectare fetala daca se administreaza la persoane gravide. Femeile trebuie sfatuite sa nu ramana gravide in timpul tratamentului cu Lapatinib.

Cele mai frecvente (>20%) reactii adverse in timpul tratamentului cu Lapatinib si Capecitabina sunt: diaree, eritrodisestezie palmo-plantara, greturi, varsaturi, oboseala.

Cele mai frecvente reactii adverse in timpul tratamentului cu Lapatinib si Letrozole (>20%) au fost: diaree, rash, greturi, si oboseala.

Pacienţii vârstnici:

Datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea şi siguranța asocierii lapatinib + letrozol între pacienţii cu vârsta ≥65 ani şi < 65 ani. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă se recomandă prudenţă, întrucât nu există date disponibile.

Insuficienţă hepatică: Administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudenţă. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.