Sinonim (e): 5-FU, 5-Fluorouracil, NSC-19893
Nume comune disponibile: ADRUCIL, EFUDEX crema
Clasificare: antimetabolit
Mecanism de acțiune:
Fluorouracil este un analog de uracil pirimidina si astfel actionează ca un antagonist pirimidinic.  Există trei posibile mecanisme de actiune.
În primul rând, metabolitul fluorouracilului, fluorodeoxiuridină monofosfat (FdUMP) concurează cu uracilul pentru a se lega la timidilat sintetaza(TS) si cofactorul folat.
Acest lucru duce la scăderea productiei timidinei si, prin urmare, scăderea sintezei si repararii  ADN-ului si în cele din urmă la o proliferare celulara scazuta.
Leucovorin (formyltetrahydrofolate, formil-FH4) creste fluorouracilul prin stabilizarea legaturii  FdUMP la TS.
În al doilea rând, metabolitul fluorouracilului, fluorodeoxiuridină trifosfat (FdUTP) este încorporat în ADN-ul, astfel interferand cu replicarea ADN-ul.
În final, metabolitul fluorouracilului, fluorouridin-5-trifosfat (FUTP) este
încorporat în ARN în locul uridin trifosfat (UTP), producând un ARN fraudulos si  interfereaza cu  procesarea ARN si sinteza proteica.
Fluorouracil este un agent  specific de ciclu celular(faza S).
Farmacocinetica
Variații in activitatea dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) rezulta in diferentele de
toxicitate.(Se referă la deficienta de dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD)
Absorbția orală este neregulata cu variatii intre 28-100%
Penetreaza  in fluidele extracelulare  si fluidele celui de al III spatiu(de exemplu, efuziunile maligne si fluidul de ascita). Traverseaza  bariera hemato-encefalică.
Este activat în celulele țintă; 80% este degradat în ficat prin DPD6 in metaboliti activi FdUMP, FUTP, și FdUTP si metaboliti inactivi,  dihydrofluorouracil.
Se excreta 60-80% sub formă de CO2 respirator, 2-3% prin sistemul biliar si prin urina  <10% ca drog intact.
Timpul de înjumătățire la administrarea IV bolus este de  8-14 min.
Indicatii
Cancerul de san
Cancerul colorectal si anal
Cancerul gastric
Cancerul pancreatic
Cancerul hepatic
Cancerul sfera ORL
Cancerul vezicii urinare
Alte indicatii:
Ca topic in carcinomul scuamos si bazocelular  si keratoza actinica.
Forma de prezentare
Aplicatie locala: fluorouracil 5% într-o bază de  vaselină albă, alcool stearic,
propilenglicol, polisorbat 60 si parabeni. A se păstra la temperatura camerei, ferit de lumina.
Administrare IV:
Flacoane cu fluorouracil ca soluție sterilă fără conservant cu 500 mg si 5000 mg. A se păstra la temperatura camerei, ferit de light.
Cale de administrare si dozaj
–Intravenos direct in 1-3 minute
–Infuzie intermitentă poate fi utilizata (de exemplu, se diluează în 50 ml si se infuzeaza in până la 15 minute).
-Perfuzie continuă timp de 24 de ore sau mai mare; poate fi administrat printr-un
dispozitiv de perfuzie ambulatorie.
-Intraperitoneal 15 mg / kg si 50 mEq bicarbonat de sodiu la 1000
ml solutie (de Glucoza 5%) de dializă 1,5%;  Se mentine solutia timp de 23 ore apoi se dreneaza in timp de o oră.
a.       425 mg/m2 IV, zilele 1-5, la 3-4 saptamini; se administreaza initial leucovorin 20 mg/m2 IV
b.      450-500 mg/m2 IV, saptaminal
c.       1000 mg/m2 IV in perfuzie continua, zilele 1-4 la 3 saptamini
d.      1000 mg/m2-1200 mg/m2, zilele 1-2 in perfuzie continua, precedat de Leucovorin 200mg.m2 , in perfuzie IV de 2 ore.
e.       Intracavitar: -500-1000mg pentru efuziuni pericardice; 2000-3000mg pentru efuziuni pleurale sau peritoneale.
f.        Topic: se aplica solutie sau crema 5% de 2 ori /zi. Concentratia nu trebuie sa depaseasca 5%.
Precautii speciale:
Contraindicat la pacienții care au antecedente de hipersensibilitate la fluorouracil sau orice componenta a formularii. Relativ contraindicat la pacienții care au o hipersensibilitate cunoscută la capecitabine. Deficitul de  Dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) poate duce la toxicitate amenintatoare de viata sau fatala la pacientii care primesc fluorouracil in administrare  parenterală sau topică
Pacientii vârstnici au un risc crescut de a dezvolta toxicitate, probabil datorită scăderii rezervei medulare.
Pacientele au un risc crescut de a dezvolta toxicitati.
Utilizarea cu precautie la pacientii cărora li se administrează radiatii sau care au primit doze mari de radiatii pelviene si la pacientii tratati anterior cu agenti alchilanti. Acesti pacienti pot avea supresie medulară
Carcinogenicitate: Nu a fost încă studiata.
Mutagenicitate: Fluorouracil s-a dovedit a fi mutagen la unele bacterii.
Fertilitatea: Efectele fluorouracilului asupra fertilității nu au fost stabilite.
Pregnancy: FDA il include la medicate permise in Sarcina la Categorie D. Există probe pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situație amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).
Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale in laptele matern.
Efectele secundare
Spectrul de toxicitate asociat tratamentului cu fluorouracil variază în funcție de doză,
program, calea de administrare, precum si dacă fluorouracil este utilizat cu un modulator biochimic
Toxicitatea văzuta cel mai frecvent atunci când dozele standard sunt administrate în următoarele scheme si rute sunt:
–  administrare in  bolus lunar: mielosupresia poate fi limitatoare de doza.
– administrarea în bolus zilnic, timp de 5 zile: diareea pot fi limitatoare de doza; mielosupresie, stomatită, oculară si dermatita pot apare.
– perfuzie continuă administrata in 24 de ore până la câteva saptamini: diareea si stomatita  poate fi limitatoare de doza; poate apare mielosupresie, dermatită, PPE, tulburari neurologice, oculare si cardiotoxicitate.
– administrarea săptămânala in bolus: diareea pot fi limitatoare de doza; mai poate apare mielosupresie, stomatită   si tulburari oculare.
Administrarea locala: Inflamație locală
  1. Mielosupresia este limitatoare de doza. Debutul la 7-10 zile, varful mielosupresiei la 14 zile si recuperarea la 21-30 de zile.
  2. Greturile si varsaturile si alte tulburari gastro-intestinale. Greturile si varsaturile pot apare(10%) dar deobicei nu sunt severe. Diareea este obisnuita in cazul dozelor mari, perfuziei continue sau cand se utilizeaza in asociere cu leucovorinul si irinotecanul. Stomatita apare la > 10% din pacienti. Stomatita este un semn incipient de toxicitate severa. Progreseaza de la dureri in gat la eritem si ulceratii care pot deveni hemoragice la un numar mic de apcienti.
Crioterapia orala  se recomandă la pacienții care primesc fluorouracil in bolus; pacientiii primesc timp de 30 de minute  crioterapie orala pentru a reduce incidenta si severitatea stomatitei induse de fluorouracil.
Incidenta poate fi redusă cu 50%. Se incepe cu 5 minute înainte de injectare; pacientul este rugat să plaseze gheată chips-uri în gura timp de 30 minute, completand gheata pe masura ce se topeste. Acest lucru poate cauza amorteală sau
dureri de cap care dispar repede. Această răcire a cavității bucale conduce la vasoconstrictie rezultând o mai mică concentratie de fluorouracil care ajunge la mucosa orala. Nu este folosita pentru fluorouracil in perfuzie pentru  ca acest lucru ar fi foarte incomod. De asemenea nu este utilizata pentru fluorouracil in bolus administrat în asociere cu oxaliplatin.
Acest lucru se datorează preocuparii ca disestezia laringiana datorata frigului asociata cu oxaliplatinul se poate accentua prin crioterapie.
  1. Cardiotoxicitatea la <8% din pacienti; dureri toracale de tipul anginei pectorale pot apare la <1% din pacienti. Pot apare aritmiii cardiace, ischemie cardiaca, modificari EKG, infarct miocardic, edem pulmonar acut, pericardite, cresteri ale enzimelor carddiace si moarte subita,  Apar mai frecvent in cazul infuziei continue si istoric anterior de boala cardiaca.
Vasospasmul coronarian este considerat a fi mecanismul de bază al acestei toxicitati. Desi majoritatea pacientilor care au prezentat cardiotoxicitate indusă de fluorouracil nu au probleme cardiace anterioare, antecedentele preexistente coronariene sunt un factor de risc. Alti factori de risc includ calea de administrare si utilizarea de radiații sau antracicline concomitent. Cele mai multe cazuri de cardiotoxicitate indusă de fluorouracil se rezolva după terminarea perfuziei si/sau administrarea de nitrati sau blocanti ai canalelor de calciu.
  1. Eritrodisestezia palmo-plantara(EPP) cu descuamare, eritem dureros si fisuri la nivelul  palmelor si plantelor este frecventa cu administrarea continua si ocazional cu alte scheme de chimioterapie.
  2. Hiperpigmentarea tegumentului, fetei, mainilor si traiectului venelor utilizate pentru infuzia fluorouracilului.Expunerea la soare accentueaza reactiile cutanate.
  3. Alopecia partiala(caderea parului) este neobisnuita.
  4. Toxicitate oculară: toxicitatea oculara indusa de Fluorouracil determina în principal  probleme ale suprafeței oculare, cum ar fi lăcrimare excesivă, vedere încetosată, fotofobie si iritarea ochiului. Lăcrimarea excesivă este cel mai frecvent simptom ocular si poate fi destul de dramatic; aceasta poate să apară în orice   moment în timpul tratamentului si eventual, însotită de prurit si arsuri. Fluorouracilul a fost gasit in fluidul lacrimal si poate provoca conjunctivită acută si cronică ceea ce poate duce la fibroza conductelor lacrimale. Toxicitatea oculara poate include, de asemenea, epifora, blefarită, conjunctivită, stenoza de duct lacrimal si canaliculita sclerozantă. Aplicarea pungilor de gheata la ochi înainte, în timpul si timp de 30 de minute după injectarea fluorouracilului poate scădea toxicitatea oculara.
8. Sindromul cerebelos acut poate să apară rar si se caracterizează printr-un debut    acut   cu ataxie, dysmetrie, disartrie, nistagmus, care se dezvoltă saptamani sau luni de la inceperea tratmentului. Aceste simptome, de obicei, se rezolva după întreruperea  fluorouracilului. Poate fi explicat partial deoarece fluorouracil.
traversează bariera hemato-encefalică, iar cele mai mari concentrații se găsesc în cerebel.  Alte efecte secundare neurolgice rare includ encefalopatie, neuropatie optică, anomalii ale motilitatii oculare, distonie focală, tulburari cerebrovasculare, sindrom parkinsonian, neuropatie periferică si convulsii.
9. Aplicarea topică conduce la următoarea evolutie: eritem, urmată de vezicule, eroziuni, ulceratii, necroză, si epitelizarea. Frecventa mai scazuta si intensitatea activitătii în pielea normala adiacenta indică o proprietate citotoxică selectivă. Cele mai frecvente reactii locale sunt durerea, prurit, hiperpigmentare si arsura la locul de aplicare. Alte reacții locale includ dermatită, cicatrici, durere, și sensibilitate. Insomnia, stomatita, supuratie, tumefactie, iritabilitate, gust medicinal, fotosensibilitate si lăcrimare au fost, de asemenea reportate.